| Faktor pertumbuhan terbitan platelet | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Monomer BB faktor pertumbuhan terbitan platelet; manusia | |||||||||
| Pengenal pasti | |||||||||
| Simbol | PDGF | ||||||||
| Pfam | PF00341 | ||||||||
| InterPro | IPR000072 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00222 | ||||||||
| SCOP | 1pdg | ||||||||
| SUPERFAMILY | 1pdg | ||||||||
| |||||||||
Faktor pertumbuhan terbitan platelet (PDGF) adalah salah satu daripada banyak faktor pertumbuhan yang mengawal pertumbuhan dan pembahagian sel. Khususnya, PDGF memainkan peranan penting dalam pembentukan saluran darah, pertumbuhan saluran darah daripada tisu saluran darah yang sedia ada, mitogenesis (percambahan) sel mesenkima seperti fibroblas, osteoblas, tenosit, sel otot licin vaskular dan sel tunjang mesenkima, serta kemotaksis (penghijrahan terarah) sel mesenkima. Faktor pertumbuhan terbitan platelet ialah glikoprotein dimer yang boleh terdiri daripada dua subunit A (PDGF-AA), dua subunit B (PDGF-BB), atau satu daripada setiap subunit (PDGF-AB).
PDGF[1][2] ialah mitogen kuat bagi sel asal mesenkima, termasuk fibroblas, sel otot licin dan sel glia. Dalam kedua-dua tikus dan manusia, rangkaian isyarat PDGF terdiri daripada lima ligan, PDGF-AA melalui -DD (termasuk -AB), dan dua reseptor, PDGFRalpha dan PDGFRbeta. Semua PDGF berfungsi sebagai homodimer berikatan disulfida yang dirembes, tetapi hanya PDGFA dan B boleh membentuk heterodimer yang berfungsi.
Walaupun PDGF disintesis,[3] disimpan (dalam butiran alfa platelet),[4] dan dikeluarkan oleh platelet semasa pengaktifan, ia juga dihasilkan oleh sel lain seperti sel otot licin, makrofaj aktif, dan sel endotelium.[5]
PDGF rekombinan digunakan dalam perubatan untuk merawat ulser kronik, dan pembedahan sebagai perangsang penghasilan semula dan pembaikan tulang.
Jenis dan pengelasan
Terdapat lima isobentuk PDGF berbeza yang mengaktifkan tindak balas sel melalui dua reseptor berbeza. Ligan yang diketahui termasuk: PDGF-AA (PDGFA), -BB (PDGFB), -CC (PDGFC), dan -DD (PDGFD) dan -AB (heterodimer PDGFA dan PDGFB). Ligan berinteraksi dengan dua monomer reseptor tirosina kinase, PDGFRα (PDGFRA) dan -Rβ (PDGFRB).[6] Keluarga PDGF juga termasuk beberapa ahli keluarga yang lain termasuk subkeluarga VEGF.[7]
Mekanisme
Reseptor PDGF, PDGFR dikelaskan sebagai tirosina kinase reseptor (RTK), sejenis reseptor permukaan sel. Dua jenis PDGFR telah dikenal pasti: PDGFR jenis alfa dan jenis beta.[8] Jenis alfa mengikat PDGF-AA, PDGF-BB dan PDGF-AB, manakala PDGFR jenis beta mengikat dengan pertalian tinggi kepada PDGF-BB dan PDGF-AB.[9] PDGF mengikat poket pengikat ligan PDGFR yang terletak dalam domain imunoglobulin kedua dan ketiga.[10] Selepas pengaktifan oleh PDGF, reseptor ini mendimer, dan "dihidupkan" oleh autopemfosforilan beberapa tapak di domain sitosol mereka, dan berfungsi untuk mengantara pengikatan kofaktor dan seterusnya mengaktifkan transduksi isyarat, contohnya, melalui laluan PI3K atau melalui spesies oksigen reaktif (ROS)-perantara pengaktifan laluan STAT3.[11] Kesan hiliran ini termasuk pengawalseliaan ekspresi gen dan kitaran sel. Peranan PI3K telah disiasat oleh beberapa makmal. Data terkumpul menunjukkan bahawa walaupun molekul ini secara amnya merupakan sebahagian daripada kompleks isyarat pertumbuhan, ia memainkan peranan yang lebih mendalam dalam mengawal penghijrahan sel.[12] Isobentuk ligan yang berbeza mempunyai pertalian berubah-ubah terhadap isobentuk reseptor, dan isobentuk reseptor boleh berubah-ubah membentuk hetero- atau homodimer. Ini membawa kepada kekhususan isyarat hiliran. Ada dapatan bahawa onkogen sis berasal daripada gen rantai B PDGF.
Fungsi
PDGF ialah mitogen semasa peringkat perkembangan awal, dan memacu percambahan mesenkima yang tidak dibezakan dan beberapa populasi sel pendahulu. Semasa peringkat pematangan lanjut, isyarat PDGF telah terlibat dalam pembentukan semula tisu dan pembezaan sel, dan peristiwa induktif yang terlibat dalam corak dan morfogenesis. Selain memacu percambahan mesenkima, PDGF telah ditunjukkan untuk mengarahkan penghijrahan, pembezaan dan fungsi pelbagai jenis sel mesenkima dan penghijrahan khusus semasa perkembangan dan dewasa.[13][14][15] Faktor pertumbuhan lain keluarga ini termasuk faktor pertumbuhan endotelium vaskular B dan C (VEGF-B, VEGF-C)[16][17] yang aktif dalam angiogenesis dan pertumbuhan sel endotelium, dan faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) yang juga aktif dalam angiogenesis.[18]
PDGF memainkan peranan dalam perkembangan embrio, percambahan sel, penghijrahan sel dan angiogenesis.[19] Ekspresi berlebihan PDGF telah dikaitkan dengan beberapa penyakit seperti aterosklerosis, gangguan fibrosis dan malignan barah. Sintesis berlaku disebabkan oleh rangsangan luar seperti trombin, tekanan oksigen rendah, atau sitokin dan faktor pertumbuhan lain.[20]
PDGF ialah elemen yang diperlukan dalam pembahagian sel untuk fibroblas, sejenis sel tisu penghubung yang sangat lazim dalam penyembuhan luka.[20] Pada dasarnya, PDGF membenarkan sel melangkau titik semak G1 untuk membahagi.[21] Ada penemuan bahawa dalam monosit-makrofaj dan fibroblas, PDGF yang diberikan secara eksogen merangsang kemotaksis, percambahan dan ekspresi gen, dan meningkatkan kemasukan sel-sel radang dan fibroblas dengan ketara, mencepatkan pembentukan matriks ekstrasel dan pembentukan kolagen, dan dengan itu, mengurangkan masa proses penyembuhan.[22]
Dari segi pembezaan osteogenik sel stem mesenkima, jika membandingkan PDGF dengan faktor pertumbuhan epidermis (EGF) yang juga terlibat dalam merangsang pertumbuhan sel, percambahan dan pembezaan,[23] MSC telah ditunjukkan mempunyai pembezaan osteogenik yang lebih kuat bagi sel pembentuk tulang apabila dirangsang oleh EGF berbanding PDGF. Walau bagaimanapun, perbandingan laluan isyarat sesama mereka mendedahkan bahawa laluan PI3K diaktifkan secara eksklusif oleh PDGF, dan EGF pula tidak mempunyai kesan. Penghalangan biokimia laluan PI3K dalam sel yang dirangsang PDGF menafikan kesan pembezaan antara dua faktor pertumbuhan, dan sebenarnya memberikan PDGF kelebihan dalam pembezaan osteogenik.[23] Wortmanin ialah perencat khusus PI3K, dan rawatan sel dengan wortmanin secara campuran dengan PDGF menghasilkan penguatan pembezaan osteoblas berbanding hanya PDGF serta dibandingkan dengan EGF.[23] Keputusan ini menunjukkan bahawa penambahan wortmanin boleh meningkatkan tindak balas sel dengan ketara ke dalam keturunan osteogenik dengan kehadiran PDGF, dan dengan itu, mungkin mengurangkan keperluan kepekatan PDGF atau faktor pertumbuhan lain yang lebih tinggi, menjadikan PDGF sebagai faktor pertumbuhan yang lebih berdaya maju dalam pembezaan osteogenik daripada faktor pertumbuhan lain yang lebih mahal yang kini digunakan dalam bidang seperti BMP2.[24]
PDGF juga dikenali untuk mengekalkan percambahan sel pendahulu oligodendrosit (OPC).[25][26] Ia juga telah ditunjukkan bahawa faktor pertumbuhan fibroblas mengaktifkan laluan isyarat yang mengawal selia reseptor PDGF secara positif dalam OPC.[27]
Sejarah
PDGF ialah salah satu faktor pertumbuhan pertama yang dicirikan.[28] Protein negatif dominan kejuruteraan pertama telah direka untuk menghalang PDGF.[29]
Ubat
PDGF rekombinan digunakan untuk membantu menyembuhkan ulser kronik, dan dalam pembedahan ortopedik dan periodontik untuk merangsang pertumbuhan semula dan pembaikan tulang.[30] PDGF mungkin bermanfaat apabila digunakan dengan sendirinya atau terutamanya dalam kombinasi dengan faktor pertumbuhan lain untuk merangsang penyembuhan tisu lembut dan keras (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).
Penyelidikan
Seperti banyak faktor pertumbuhan lain yang dikaitkan dengan penyakit, PDGF dan reseptornya telah menyediakan pasaran antagonis reseptor untuk merawat penyakit. Antagonis tersebut termasuk (tetapi tidak terhad kepada) antibodi khusus yang menyasarkan molekul yang diminati yang bertindak hanya dengan cara peneutralan.[31]
Penurunan regulasi berkaitan usia reseptor PDGF pada sel beta pulau kecil telah ditunjukkan untuk menghalang percambahan sel beta pulau kecil dalam kedua-dua sel haiwan dan manusia, dan ekspresi semulanya mencetuskan percambahan sel beta dan kawal atur glukosa yang dibetulkan melalui rembesan insulin.[32][33]
"Biotampelan" PDGF bukan virus boleh menjana semula tulang yang hilang atau rosak dengan menghantar DNA dalam zarah bersaiz nano terus ke dalam sel melalui gen. Pembaikan patah tulang, kecacatan rangka muka dan implan pergigian adalah antara kegunaan yang berpotensi. Tampalan itu menggunakan platform kolagen yang disemai dengan zarah yang mengandungi gen yang diperlukan untuk menghasilkan tulang. Dalam eksperimen, tulang baharu luka tengkorak tertutup sepenuhnya dalam haiwan ujian, dan merangsang pertumbuhan dalam sel stroma sumsum tulang manusia.[34][35]
Penambahan PDGF pada titik masa tertentu telah ditunjukkan untuk menstabilkan vaskular dalam perancah kolagen-glikosaminoglikan.[36]
Ahli keluarga
Gen manusia mengekod protein yang tergolong dalam keluarga faktor pertumbuhan terbitan platelet termasuk:
Rujukan
- ^ "Structure and function of platelet-derived growth factor (PDGF) and related proteins". Biochim. Biophys. Acta. 989 (1): 1–10. 1989. doi:10.1016/0304-419x(89)90031-0. PMID 2546599.
- ^ Heldin CH (1992). "Structural and functional studies on platelet-derived growth factor". EMBO J. 11 (12): 4251–4259. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05523.x. PMC 556997. PMID 1425569.
- ^ Minarcik, John. "Global Path Course: Video". Diarkibkan daripada yang asal pada 2018-09-29. Dicapai pada 2011-06-27.
- ^ "The Basic Biology of Platelet Growth Factors". September 2004. Dicapai pada 2014-05-08.
- ^ Kumar, Vinay (2010). Robbins and Coltran Pathologic Basis of Disease. China: Elsevier. m/s. 88–89. ISBN 978-1-4160-3121-5.
- ^ Fredriksson, Linda; Li, Hong; Eriksson, Ulf (August 2004). "The PDGF family: four gene products form five dimeric isoforms". Cytokine & Growth Factor Reviews. 15 (4): 197–204. doi:10.1016/j.cytogfr.2004.03.007. PMID 15207811.
- ^ Tischer, Edmund; Gospodarowicz, Denis; Mitchell, Richard; Silva, Maria; Schilling, James; Lau, Kenneth; Crisp, Tracey; Fiddes, John C.; Abraham, Judith A. (December 1989). "Vascular endothelial growth factor: A new member of the platelet-derived growth factor gene family". Biochemical and Biophysical Research Communications. 165 (3): 1198–1206. doi:10.1016/0006-291X(89)92729-0. PMID 2610687.
- ^ "Isolation of a novel receptor cDNA establishes the existence of two PDGF receptor genes". Science. 243 (4892): 800–804. 1989. Bibcode:1989Sci...243..800M. doi:10.1126/science.2536956. PMID 2536956.
- ^ "Role of alpha beta receptor heterodimer formation in beta platelet-derived growth factor (PDGF) receptor activation by PDGF-AB". J. Biol. Chem. 266 (30): 20232–7. 25 October 1991. doi:10.1016/S0021-9258(18)54914-0. PMID 1657917.
- ^ "Chimeric alpha- and beta-platelet-derived growth factor (PDGF) receptors define three immunoglobulin-like domains of the alpha-PDGF receptor that determine PDGF-AA binding specificity". J. Biol. Chem. 265 (31): 18741–18744. 5 November 1990. doi:10.1016/S0021-9258(17)30572-0. PMID 2172231.
- ^ "12/15-Lipoxygenase Contributes to Platelet-derived Growth Factor-induced Activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 3". J. Biol. Chem. 288 (49): 35592–35603. December 2013. doi:10.1074/jbc.M113.489013. PMC 3853304. PMID 24165129.
- ^ "Differential requirement of a motif within the carboxyl-terminal domain of alpha-platelet-derived growth factor (alpha PDGF) receptor for PDGF focus forming activity chemotaxis, or growth". J. Biol. Chem. 270 (13): 7033–7036. 1995. doi:10.1074/jbc.270.13.7033. PMID 7706238.
- ^ Ataliotis, P; Symes, K; Chou, MM; Ho, L; Mercola, M (September 1995). "PDGF signalling is required for gastrulation of Xenopus laevis". Development. 121 (9): 3099–3110. doi:10.1242/dev.121.9.3099. PMID 7555734.
- ^ Symes, K; Mercola, M (3 September 1996). "Embryonic mesoderm cells spread in response to platelet-derived growth factor and signaling by phosphatidylinositol 3-kinase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (18): 9641–4. Bibcode:1996PNAS...93.9641S. doi:10.1073/pnas.93.18.9641. PMC 38481. PMID 8790383.
- ^ "Roles of PDGF in animal development". Development. 130 (20): 4769–4784. 2003. doi:10.1242/dev.00721. PMID 12952899.
- ^ "Vascular endothelial growth factor B, a novel growth factor for endothelial cells". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (6): 2567–2581. 1996. Bibcode:1996PNAS...93.2576O. doi:10.1073/pnas.93.6.2576. PMC 39839. PMID 8637916.
- ^ "A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases". EMBO J. 15 (2): 290–298. 1996. doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00359.x. PMC 449944. PMID 8617204.
- ^ "Two alternative mRNAs coding for the angiogenic factor, placenta growth factor (PlGF), are transcribed from a single gene of chromosome 14". Oncogene. 8 (4): 925–931. 1993. PMID 7681160.
- ^ "PDGF Pathways". Diarkibkan daripada yang asal pada 2006-11-13. Dicapai pada 2007-11-17.
- ^ a b "Biology of platelet-derived growth factor and its involvement in disease". Mayo Clin. Proc. 81 (9): 1241–1257. September 2006. doi:10.4065/81.9.1241. PMID 16970222.
- ^ "The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival". J. Cell. Mol. Med. 9 (1): 59–71. 2005. doi:10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC 6741304. PMID 15784165.
- ^ "Role of platelet-derived growth factor in wound healing". J. Cell. Biochem. 45 (4): 319–326. April 1991. doi:10.1002/jcb.240450403. PMID 2045423.
- ^ a b c "Mechanism of divergent growth factor effects in mesenchymal stem cell differentiation". Science. 308 (5727): 1472–1477. June 2005. Bibcode:2005Sci...308.1472K. doi:10.1126/science.1107627. PMID 15933201.
- ^ Hayashi, A. The New Standard of Care for Nonunions?. AAOS Now. 2009.
- ^ "Cell Death and Control of Cell Survival in the Oligodendrocyte Lineage". Cell. 70 (1): 31–46. 1992. doi:10.1016/0092-8674(92)90531-G. PMID 1623522.
- ^ Proto-Oncogene+Proteins+c-sis dalam Tajuk Subjek Perubatan (MeSH) di Perpustakaan Perubatan Negara AS
- ^ "FGF modulates the PDGF-driven pathway of oligodendrocyte development". Neuron. 5 (5): 603–614. November 1990. doi:10.1016/0896-6273(90)90215-2. PMID 2171589.
- ^ "Serum factor requirements of normal and simian virus 40-transformed 3T3 mouse fibroplasts". Proc Natl Acad Sci U S A. 68 (3): 645–652. 1971. Bibcode:1971PNAS...68..645P. doi:10.1073/pnas.68.3.645. PMC 389008. PMID 5276775.
- ^ Mercola, M; Deininger, P L; Shamah, S M; Porter, J; Wang, C Y; Stiles, C D (1 December 1990). "Dominant-negative mutants of a platelet-derived growth factor gene". Genes & Development. 4 (12b): 2333–2341. doi:10.1101/gad.4.12b.2333. PMID 2279701.
- ^ "The role of recombinant human platelet-derived growth factor-BB (rhPDGF-BB) in orthopaedic bone repair and regeneration". Current Pharmaceutical Design. 19 (19): 3384–3390. 2013. doi:10.2174/1381612811319190005. PMID 23432673.
Demonstration of the safety and efficacy of rhPDGF-BB in the healing of chronic foot ulcers in diabetic patients and regeneration of alveolar (jaw) bone lost due to chronic infection from periodontal disease has resulted in two FDA-approved products based on this molecule
- ^ "An antibody reactive with domain 4 of the platelet-derived growth factor beta receptor allows BB binding while inhibiting proliferation by impairing receptor dimerization". J. Biol. Chem. 272 (28): 17400–17404. July 1997. doi:10.1074/jbc.272.28.17400. PMID 9211881.
- ^ "Researchers make older beta cells act young again". Eurekalert.org. 2011-10-12. Dicapai pada 2013-12-28.
- ^ "New Stanford molecular target for diabetes treatment discovered". Med.stanford.edu – Stanford University School of Medicine. 2011-10-12. Diarkibkan daripada yang asal pada 2013-10-21. Dicapai pada 2013-12-28.
- ^ Elangovan, S.; d'Mello, S. R.; Hong, L.; Ross, R. D.; Allamargot, C.; Dawson, D. V.; Stanford, C. M.; Johnson, G. K.; Sumner, D. R. (2013-11-12). "Bio patch can regrow bone for dental implants and craniofacial defects". Biomaterials. KurzweilAI. 35 (2): 737–747. doi:10.1016/j.biomaterials.2013.10.021. PMC 3855224. PMID 24161167. Dicapai pada 2013-12-28.
- ^ "The enhancement of bone regeneration by gene activated matrix encoding for platelet derived growth factor". Biomaterials. 35 (2): 737–747. 2014. doi:10.1016/j.biomaterials.2013.10.021. PMC 3855224. PMID 24161167.
- ^ Amaral, Ronaldo Jose Farias Correa; Cavanagh, Brenton; O'Brien, Fergal Joseph; Kearney, Cathal John (16 December 2018). "Platelet-derived growth factor stabilises vascularisation in collagen-glycosaminoglycan scaffolds". Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. 13 (2): 261–273. doi:10.1002/term.2789. PMID 30554484.