Perpecahan Acacius berlangsung selama 35 tahun, dari tahun 484 hingga tahun 519, akibat aliran pemimpin agama Kristian Timur ke arah faham Miafisitisme. Dalam peristiwa-peristiwa yang menuju ke Perpecahan, Paus Felix dari Rom menulis dua pucuk surat, satu surat kepada Zeno dan satu surat lagi kepada Acacius, Bapa Constantinople, untuk mengingatkan mereka tentang keperluan mempertahankan agama tanpa kompromi, sebagaimana yang dilakukan sebelum itu.
Apabila John Talaia yang dibuang dari Alexandria tiba di Rom dan melaporkan tentang apa yang berlaku di Timur, Felix menulis dua pucuk surat lagi untuk menyuruh Acacius ke Rom agar menjelaskan kelakuannya. Para duta Vatikan yang membawa surat Felix ke Constantinople dipenjarakan sebaik sahaja mereka mendarat dan dipaksa menerima Perjamuan Suci daripada Acacius sebagai sebahagian liturgi. Dalam liturgi tersebut, mereka mendengar Peter Mongus dan nama penyokong-penyokong Miafisitisme yang lain disebut dalam diptic. Selepas mendengar perkara itu daripada para rahib golongan Acoemetae di Constantinople, Felix mengadakan sinod pada tahun 484 untuk mengutuk duta Vatikannya serta menggulingkan dan mengucilkan Acacius.
Acacius membalas dengan menghapuskan nama Felix daripada dipticnya. Hanya rahib golongan Acoemetae di Constantinople mengekalkan kesetiaan mereka kepada Rom. Oleh itu, Acacius memenjarakan Cyril, abbot merkea. Acacius meninggal dunia pada tahun 489 dan penggantinya, Flavitas (atau Fravitas, 489-90), mencuba mendamaikan Rom, tetapi enggan melepaskan perjamuan suci dengan para penyokong faham Miafisitisme atau mengeluarkan nama Acacius daripada dipticnya. Zeno mangkat pada tahun 491 dan pewarisnya, Anastasius I (491-518) memulakan pemerintahannya dengan mengekalkan dasar Henoticon, akan tetapi baginda kemudian beransur-ansur menerima dan mengamalkan faham Miafisitisme.