Asiduria/-emia malonik dan metilmalonik gabungan (Bahasa Inggeris: combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA) merupakan penyakit metabolik keturunan yang bercirikan peningkatan tahap asid malonik dan asid metilmalonik.[1] Beberapa penyelidik telah membuat hipotesis bahawa ia adalah berkemungkinan CMAMMA merupakan salah satu jenis asidemia metilmalonik yang paling umum dan juga mungkin merupakan cacat metabolisme bawaan yang paling umum.[2] Namun, disebabkan ia jarang didiagnosis, ia sering tidak dikesan.[2][3]
Gejala dan tanda-tanda
Fenotip klinikal bagi CMAMMA adalah ia sangat heterogen dan mempunyai tahap gejala yang berbeza daripada tanpa gejala ke gejala yang ringga hingga teruk.[4][5] Patofisiologi asas penyakit ini masih belum difahami lagi.[6] Namun, berikut adalah gejala yang telah dilaporkan:
- asidosis metabolik[7][5][8]
- koma[2][6]
- hipoglikemia[2][7][6]
- sawan[2][7][5][8]
- penyakit gastrousus[5][8]
- masalah lewat dalam perkembagan[2][5][8]
- masalah lambat bercakap[1][2][4]
- gagal untuk berkembang[2]
- penyakit psikiatri[2]
- masalah ingatan[2]
- kemerosotan kognitif[2]
- ensefalopati[4]
- kardiomiopati[7][5][8]
- ciri-ciri dismorfik[5][8]
Apabila gejala pertama mula muncul pada kanak-kanak, mereka adalah lebih cenderung kepada masalah metabolik perantaraan. Manakala jika gelaja muncul pada orang dewasa, ia biasanya merupakan gejala neurologi.[2][5]
Punca CMAMMA boleh dibahagikan kepada dua jenis gangguan keturunan yang berasignan: satu adalah kekurangan enzim mitokondria acyl-CoA synthetase family member 3 yang dikodkan oleh gen ACSF3 (OMIM#614265); dan gangguan yang lain adalah kekurangan dekarboksilase malonyl-CoA yang dikodkan oleh gen MLYCD (OMIM#248360).[1][9]
Diagnosis
Disebabkan terdapat kepelbagaian gejala klinikal dan sebahagian besar bayi baru lahir tidak diberi saringan untuk penyakit ini, CMAMMA dianggap sebagai satu keadaan yang kurang dikenali dan diiktiraf.[1][7]
Program saringan bayi baru lahir
Oleh kerana CMAMMA yang disebabkan oleh ACSF3 tidak mengakibatkan pengumpulan methylmalonyl-CoA, malonyl-CoA, atau propionyl-CoA, dan juga keabnormalan yang dapat dilihat dalam profil acylcarnitine, CMAMMA tidak dapat dikesan melalui program saringan bayi baru lahir standard yang berasaskan darah.[5][2][7]
Kes istemewa di wilayah Quebec, dimana ujian darah serta ujian air kencing dilakukan pada hari ke-21 selepas kelahiran melalui Program Saringan Darah dan Urin Neonatal Quebec. Ini menjadikan wilayah Quebec menarik untuk penyelidikan CMAMMA kerana ia mewakili kumpulan pesakit di dunia tanpa sebarang pemilihan bias.[7]
Nisbah asid malonik kepada asid metilmalonik
Dengan mengira nibah asid malonik/asid metilmalonik dalam plasma, CMAMMA jelas dapat dibezakan daripada asidemia metilmalonik klassik. Ini adalah benar pada kedua-dua penindak balas vitamin B12 dan asidemia metilmalonik yang tidak bertindak balas. Kegunaan nilai asid malonik dan nilai asid metilmalonik daripada air kencing tidak sesuai dalam mengira nisbah ini.[1]
CMAMMA akibat daripada ACSF3 mempunyai tahap asid metilmalonik yang lebih tinggi daripada asid malonik. Ia adalah sebaliknya untuk CMAMMA akibat daripada kekurangan dekarboksilase malonyl-CoA.[8][7]
Ujian genetik
CMAMMA boleh didiagnosis dengan Analisa gen ACSF3 dan MLYCD. Pemeriksaan lanjutan pembawa semasa rawatan kesuburan juga boleh mengenal pasti pembawa mutasi dalam gen ACSF3.[10]
Rujukan
- ^ a b c d e de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364
- ^ a b c d e f g h i j k l m NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779.
- ^ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133.
- ^ a b c Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860.
- ^ a b c d e f g h i Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126. S2CID 19352176.
- ^ a b c Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476. S2CID 199404906.
- ^ a b c d e f g h Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. S2CID 73436689.
- ^ a b c d e f g Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595. S2CID 20212973.
- ^ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720.
- ^ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768.